對這種跨膜信號的傳遞方式的研究,最早是從對運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維末梢釋放的乙酰膽堿(Ach)如何引起它所支配的骨骼肌細(xì)胞興奮的研究開始的。早已知道,當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢處時(shí),先是由末梢釋放一定數(shù)量的Ach分子,后者再同肌細(xì)胞膜上稱為終板(指有細(xì)胞膜上同神經(jīng)末相對的那部分膜,其中所含膜蛋白與一般肌細(xì)胞膜不同)處的“受體”相結(jié)合,引起終板膜產(chǎn)生電變化,最后引起整個(gè)肌細(xì)胞的興奮和收縮。由于神經(jīng)-肌接頭處的“受體”也可同煙堿相結(jié)合,因而過去在藥理學(xué)分類中稱它為N-型Ach受體。80年代后期,我國學(xué)者李鎮(zhèn)源發(fā)現(xiàn)α-銀環(huán)蛇毒同N-型受體有極高的特異性結(jié)合能力又有人發(fā)現(xiàn)一些電魚的電器官中有密集的這種受體蛋白質(zhì)分子存在;再依靠70年代以來蛋白質(zhì)化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展,目前不僅已將這種蛋白質(zhì)分子提純,而且基本上搞清了它的分子結(jié)構(gòu)和它們在膜中的存在形式。原來它是由4種不同的亞單位組成的5聚體蛋白質(zhì),總分子量約為290kd;每種亞單位都由一種mRNA編碼,所生成的亞單位在膜結(jié)構(gòu)中通過氫鍵等非共價(jià)鍵式的相互吸引,形成一個(gè)結(jié)構(gòu)為α2βγδ的梅花狀通道樣結(jié)構(gòu)(圖2-7,A和B),而其中的兩個(gè)α-亞單位正是同兩分子ACH相結(jié)合的部位,這種結(jié)合可引起通道結(jié)構(gòu)的開放,其幾何大小足以使終板膜外高濃度的Na+內(nèi)流,同時(shí)也能使膜內(nèi)高濃度的K+外流結(jié)果是使原來存在兩側(cè)的靜息電位近于消失,亦即使該處膜內(nèi)外電位差接近于0值,這就是終板電位,于是完成了Ach這種化學(xué)信號的跨膜傳遞,因?yàn)榧〖?xì)胞后來出現(xiàn)的興奮和收縮都是以終板電位為起因的。
用分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)證明,同其他膜結(jié)合蛋白質(zhì)類似,在上述4種不同的亞單位肽鏈中,都存在有4種主要由20-25個(gè)疏水性氨基酸形成的α-螺旋,因而推測每個(gè)亞單位的肽鏈都要反復(fù)貫穿膜4次(圖2-7,A),而5個(gè)亞單位又各以其第2個(gè)疏水性跨膜α-螺旋構(gòu)成了水相孔道的“內(nèi)壁”。
由上述分子水平的研究成果可以知道,原初將終板膜上完成Ach跨膜信號傳遞的蛋白質(zhì)稱作“受體”是不符合實(shí)際情況的;它們是一種通道樣結(jié)構(gòu),只是在組成通道的蛋白質(zhì)亞單位中有兩個(gè)亞單位具有同Ach分子特異地相結(jié)合的能力,并能因此引起通道蛋白質(zhì)的變構(gòu)作用而使通道開放,然后靠相應(yīng)離子的易化擴(kuò)散而完成跨膜信號傳遞。因此,這種蛋白質(zhì)應(yīng)稱為N-型(或煙堿型)Ach門控通道,屬于化學(xué)門控通道或化學(xué)依從性通道中的一種。
Ach在神經(jīng)-肌接頭處的跨膜信號傳遞機(jī)制的闡明,曾一度錯(cuò)誤地推測,其他一些神經(jīng)遞質(zhì)也都是以類似的方式作用于下一級神經(jīng)元或相應(yīng)的效應(yīng)器細(xì)胞的;但后來的研究表明并非如此。目前只證明了一些氨基酸遞質(zhì),包括谷氨酸、門冬氨酸、γ-氨基丁酸和甘氨酸等,主要是通過同N-型Ach門控通道結(jié)構(gòu)類似的化學(xué)門控通道影響其靶細(xì)胞。
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