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　　第二十五章 抗菌藥物概論

　　抗菌藥物對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用，是防治細(xì)菌感染性疾病的一類(lèi)藥物。細(xì)菌和其他微生物、寄生蟲(chóng)及癌細(xì)胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱(chēng)為化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)。化學(xué)治療的目的是研究、應(yīng)用對(duì)病原體有選擇毒性(即強(qiáng)大殺滅作用)，而對(duì)宿主無(wú)害或少害的藥物以防治病原體所引起的疾病。

　　一、常用術(shù)語(yǔ)

　　1.抗菌譜：每種藥物抑制或殺滅病原菌的范圍稱(chēng)為抗菌譜。作用于單一菌種或局限于一屬細(xì)菌，其抗菌譜窄，如異煙肼只對(duì)抗酸分支桿菌有效�？咕�范圍廣泛稱(chēng)之為廣譜抗菌藥，如四環(huán)素和氯霉素，它們不僅對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌和革蘭陰性細(xì)菌有抗菌作用，且對(duì)衣原體、肺炎支原體、立克次體及某些原蟲(chóng)等也有抑制作用。

　　2.抗菌活性：是指藥物抑制或殺滅病原菌的能力。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度稱(chēng)之為最低抑菌濃度(MIC);能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度稱(chēng)之為最低殺菌濃度(MBC)。

　　3.抑菌藥：是指僅有抑制病原菌生長(zhǎng)繁殖而無(wú)殺滅作用的藥物，如四環(huán)素等。

　　4.殺菌藥：不僅能抑制而且能殺滅病原菌的藥物，如青霉素類(lèi)、氨基甙類(lèi)等。

　　5.抗菌后效應(yīng)(PAE)：抗菌藥物與細(xì)菌接觸一段時(shí)間，藥物濃度下降至低于最小抑菌濃度或藥物全部排出后，仍然對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖繼續(xù)有抑制作用，此現(xiàn)象稱(chēng)為抗菌后效應(yīng)。PAE時(shí)間反映藥物對(duì)作用靶位的親和力和占據(jù)程度的大小。

　　二、抗菌藥作用機(jī)制

　　1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成

　　細(xì)菌細(xì)胞膜外是一層堅(jiān)韌的細(xì)胞壁，能抗御菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓，保護(hù)和維持細(xì)菌正常形態(tài)的功能。

　　磷霉素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、青霉素與頭孢菌素類(lèi)抗生素能干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的不同階段， 導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，起到抑菌或殺菌作用。如青霉素等的作用靶位是胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，表現(xiàn)為抑制轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽作用，從而阻礙了交叉聯(lián)接。

　　2.影響胞漿膜的通透性

　　多粘菌素能選擇性地與細(xì)菌胞漿膜中的磷酯結(jié)合; 制霉菌素和兩性霉素等能與真菌胞漿膜中麥角固醇類(lèi)物質(zhì)結(jié)合。它們均能使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)的蛋白質(zhì)、糖和鹽類(lèi)等外漏，從而使細(xì)菌死亡。

　　3.抑制蛋白質(zhì)合成

　　細(xì)菌為原核細(xì)胞，哺乳動(dòng)物是真核細(xì)胞，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的核蛋白體有高度的選擇性毒性，但它們的作用點(diǎn)有所不同。

　�、倌芘c細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素。

　�、谒沫h(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。

　�、勰芘c30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類(lèi)抗生素(鏈霉素等)。它們的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，因而具有殺菌作用。

　　4.抑制核酸代謝：喹諾酮類(lèi)藥物能抑制DNA的合成，利福平能抑制以DNA為模板的RNA多聚酶。

　　三、細(xì)菌的耐藥性

　　細(xì)菌的耐藥性又稱(chēng)抗藥性，指細(xì)菌與藥物多次接觸后，敏感性下降甚至消失，致使藥物對(duì)耐藥菌的療效降低或無(wú)效。

　　1.耐藥性產(chǎn)生機(jī)制

　　產(chǎn)生滅活酶：滅活酶有兩種，一是水解酶，如β-內(nèi)酰胺酶。二是鈍化酶，對(duì)氨基甙類(lèi)抗生素耐藥的革蘭陰性桿菌能鈍化酶，氨基甙類(lèi)被上述酶鈍化后不易與細(xì)菌體內(nèi)的核蛋白體結(jié)合，從而引起耐藥性。

　　靶位結(jié)構(gòu)的改變：革蘭陽(yáng)性菌耐藥，多為PBPs親和性下降、數(shù)量減少或出現(xiàn)新的低親和性PBPs等。

　　增加代謝拮抗物：細(xì)菌對(duì)磺胺類(lèi)的耐藥，可由對(duì)藥物具拮抗作用的底物PABA的產(chǎn)生增多所致。

　　改變細(xì)菌胞漿膜通透性：細(xì)菌可通過(guò)各種途徑使抗菌藥物不易進(jìn)入菌體，如革蘭陰性桿菌的細(xì)胞外膜對(duì)青霉素G等有天然屏障作用;其他革蘭陰性桿菌細(xì)胞壁小孔或外膜非特異性通道功能改變引起細(xì)菌對(duì)一些廣譜青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)耐藥。

　　2.避免細(xì)菌耐藥性的措施

　　要注意抗菌藥合理應(yīng)用，給予足夠的劑量與療程，必要的聯(lián)合用藥和有計(jì)劃的輪換供藥。此外，開(kāi)發(fā)新的抗菌藥，改造化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其有耐酶特性或易于透入菌體。

　　四、抗菌藥的合理使用

　　1.抗菌藥合理應(yīng)用的基本原則

　　嚴(yán)格按照適應(yīng)證選藥

　　根據(jù)抗菌藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，制定合理給藥方案

　　針對(duì)患者情況合理用藥

　　2.抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用

　　聯(lián)合用藥的主要優(yōu)點(diǎn)是：

　�、侔l(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效;

　�、谘舆t或減少耐藥菌的出現(xiàn);

　�、蹖�(duì)混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例，聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌范圍;

　　④聯(lián)合用藥可減少個(gè)別藥劑量，從而減少毒副反應(yīng)。

　　聯(lián)合用藥的指征

　�、俨≡�菌未明的嚴(yán)重感染;

　�、趩我豢咕�藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染

　�、蹎我豢咕�藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥;

　�、荛L(zhǎng)期用藥細(xì)菌有可能產(chǎn)生耐藥者

　�、菖R床感染一般用二藥聯(lián)用即可，常不必要三藥聯(lián)用或四藥聯(lián)用。

　　聯(lián)合用藥可能產(chǎn)生結(jié)果

　　兩種抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用可獲得無(wú)關(guān)、相加、協(xié)同和拮抗等四種效果�？咕�藥物依其作用性質(zhì)可分為四大類(lèi)：一類(lèi)為繁殖期殺菌，如青霉素類(lèi)、;二類(lèi)為靜止期殺菌，如氨基甙類(lèi)、多粘菌素等，它們對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌均有殺滅作用;三類(lèi)為速效抑菌，如四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素;四類(lèi)為慢效抑菌劑，如磺胺類(lèi)等。

　　第一類(lèi)和第二類(lèi)合用常可獲得協(xié)同作用，例如青霉素與鏈霉素或慶大霉素合用治療腸球菌心內(nèi)膜炎;青霉素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性，有利于氨基甙類(lèi)抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。

　　第一類(lèi)與第三類(lèi)合用可能出現(xiàn)拮抗作用。例如青霉素類(lèi)與氯霉素或四環(huán)素類(lèi)合用。由于后二藥使蛋白質(zhì)合成迅速被抑制，細(xì)菌處于靜止?fàn)顟B(tài)，致使繁殖期殺菌的青霉素干擾細(xì)胞壁合成的作用不能充分發(fā)揮，使其抗菌活性減弱。

　　第二類(lèi)和第三類(lèi)合用可獲得增強(qiáng)或相加作用。

　　第四類(lèi)慢效抑菌藥與第一類(lèi)可以合用。例如，治療流行性腦膜炎時(shí)，青霉素可以和磺胺嘧啶合用而提高療效。

　　例1：下列聯(lián)合用藥中不合理的是[X型題]

　　A青霉素+鏈霉素 B紅霉素+氯霉素 C青霉素+紅霉素

　　D紅霉素+林可霉素 E慶大霉素+羧芐西林

　　參考答案 BCD

　　例2：細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制是[X型題]

　　A細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶水解藥物

　　B細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶與藥物牢固結(jié)合

　　C PBPs與抗生素親和力降低

　　D細(xì)菌的細(xì)胞壁或外膜通透性改變

　　參考答案 ABCD

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